Zadigacité et sérendipité innovationnelle

La pénicilline. Une découverte en deux temps

 
1928. Alexander Fleming (Saint-Mary's Hospital), découvre les propriétés antibiotiques
du penicillium notatum

 

Fleming
Petri

« Dans les champs de l'observation, le hasard ne favorise que les esprits préparés. »
La photo de gauche est outrageusement simplificatrice. Sur la photo de droite, on remarque — ou l'on ne remarque pas — 
le halo d'inhibition autour de la colonnie de penicillium, grosse tache blanche de gauche.

L'histoire

De l'Antiquité à 1923. Longue recherche d'un médicament utilisant les moisissures pour lutter contre les bactéries. Wikipédia.
Fleming. Avant la découverte. Wikipedia.
1914-1918. Fait la guerre comme médecin sur le front. Capitaine.
1922. Découvre le lysozyme, un antibiotique naturel présent en particulier dans les larmes, de très faible intensité et sans intérêt thérapeutique.

Le premier moment de sérendipité

1928. Le 3 septembre, le docteur Alexander Fleming, (il a alors 47 ans), revient de vacances et retrouve son laboratoire du Saint-Mary's Hospital à Londres dans l'état où il l'a laissé, en désordre et le fenêtre ouverte.

Il retrouve alors les boîtes de Petri où il faisait pousser des cultures de staphylocoques dans le but d'étudier l'effet antibactérien du lysozyme, cette enzyme se trouvant dans les larmes et la salive qu'il avait découvert quelques années auparavant. Il a la mauvaise surprise de voir que ses boîtes ont été envahies par des colonies cotonneuses de moisissures d'un blanc verdâtre.

 
Fleming
 
Un 3 septembre 1928.
Un moment historique de sérendipité
 

Elles ont été contaminées par les souches d'un champignon microscopique, Penicillium notatum, de son voisin de paillasse qui travaille sur cette espèce de moisissure.

Alors qu'il doit désinfecter ces boîtes contaminées, Fleming s'aperçoit qu'autour des colonies de moisissure il existe une zone circulaire dans laquelle le staphylocoque n'a pas poussé. Il émet l'hypothèse qu'une substance sécrétée par le champignon en est responsable et lui donne le nom de « pénicilline ».

À Londres, il remarque un halo d'inhibition autour d'une moisissure bleu-vert qui a contaminé une culture de staphylocoque. Il en déduit que la moisissure produit une substance qui diffuse dans la gélose et inhibe la croissance bactérienne.

C'est le flash de la sérendipité

Il cultive alors cette moisissure et l'identifie comme étant un Penicillium notatum. Avec l'aide d'un chimiste, il concentre la substance antibactérienne qu'il nommera « pénicilline ».

1929. Il publie dans le "British Journal of Experimental Pathology" le premier compte rendu de l'effet de cette substance, pensant que son action est du même type que celle du lysozyme.
« Au cours du travail avec différents staphylocoques un certain nombre de cultures furent mises de côté et examinées de temps en temps. Lors de l'examen, ces cultures étaient exposées à l'air et ensemencées par différents micro-organismes. On remarqua qu'autour d'une grande colonie de champignons polluants, les colonies de staphylocoques étaient devenues transparentes et sans aucun doute en voie de dissolution. »
« La pénicilline utilisée en doses massives n’est ni toxique ni irritante … elle peut constituer, par applications ou en injections, un antiseptique efficace contre les microbes ».

Le titre de son article est révélateur. Cela peut être un médicamment contre la grippe (influenza).

Craddock et Ridley, ses collaborateurs, tentent d'isoler et de purifier la pénicilline mais en vain ; par suite, Fleming se désintéressera peu à peu des applications thérapeutiques de sa découverte et utilisera surtout les extraits de ce Penicillium pour fabriquer des milieux sélectifs.
Cependant il prouve que la pénicilline n'est pas nocive pour l'animal et suggère de l'utiliser comme antiseptique c’est-à-dire un désinfectant appliqué sur la peau, à l'extérieur du corps, mais aussi "en injections".
Quelques essais cliniques thérapeutiques sont tout de même effectués mais sans grand succès. La découverte de Fleming intéresse peu de monde. Fleming recherchera d'autres micro-organismes producteurs d'antibiotiques mais ne publiera pas ses travaux.


Alexandre Fleming
  penicillium notatum  
British Journal
 
Moisissure_1935
1928. Fleming, 47 ans, à sa paillasse
Penicillium notatum
 
1929. British Journal
 
1935. Un des échantillons de moisissure que conservait Fleming.
L'exploitation
1928-1935. Pendant les sept années suivantes, Fleming cultive et distribue cette moisissure, mais ne parvient pas à mettre au point une forme stable de pénicilline, étape indispensable pour développer ses propriétés thérapeutiques.
1935. Fleming abandonne tout en conservant les souches.
1935. Bayer découvre le Prontosil, le premier des sulfamides.

1938-1943. Howard Florey, Ernst Chaim, Norman Heatley et les Américains inventent et développent
la pénicilline G (Benzylpenicillin)

Howard Florey
1936. À Oxford University, Lincoln College, Howard Florey, un australien, est nommé à la tête d'une importante équipe de recherche, Il recrute Ernst Chain et Norman Heatley.
1938. Ils se lancent dans de délicats travaux et arrivent à purifier la pénicilline sous une forme stable, la pénicilline G.

1939. Howard Florey, pathologiste australien, Ernst Chain, biochimiste et pathologiste anglais d'origine allemande (et qui fait des recherches sur le cancer sur des souris), et Norman Heatley, biolochimiste anglais, réussissent à purifier la pénicilline G (Benzylpenicillin).
1939. La guerre.
1940. Florey voudrait industrialiser la production de pénicilline, mais la Grande-Bretagne ne peut pas.
1941.
Juillet. Florey et Heatley au NCAUR (National Center for Agricultural Utilization Research) à Peoria (près de Chicago) ou il rencontrent Walter Moyer.
1941. Florey part aux États-Unis en emportant avec lui la précieuse souche conservé par Fleming.
1941. Déc. Pearl Harbor. Les États-Unis entrent en guerre et demandent l'aide de leur industrie pharmaceutique.

« L'équipe d'Oxford »
Florey
 
Chain
  heatley  
Pénicilline-G
1938. L'équipe d'Oxford. Howard Florey, Ernst Chaim, Norman Heatley
 
1939. Pénicilline G (benzylpenicilline)

Les Américains (NCAUR et Pfizer)
NCAUR  
Andrew Moyer
  Jasper Kane   Moldy Mary  
Canteloupes moisis
Le NCAUR à Peoria
Andrew Moyer
du NCAUR
 
Jasper Kane
de Pfizer (Brooklin)
 
Mary Moldy du NCAUR trouve par hasard une souche miracle
1942. Le lot de canteloupes avariés découvert par hasard par Mary Hunt dans une boutique de fruits et légumes de Peoria.
Un autre moment de sérendipité

Anne Miller   Fermenteur  
Pfizer
 
Guerre du Pacifique
14 mars 1942.
Anne Miller
 
1943. Fermenteur
chez Merck.
 
1943. L'usine de fermentation industrielle
de Chas. Pfizer à Brooklyn, N.Y.

1943. Première utilisation de la pénicilline en Afrique du Nord.
Puis dans le Pacifique


1942.
NCAUR à Peoria (Illinois). Beaucoup de maïs nécessaire à la fermentation de la moisissure.
1942. Le conseil d'administration d'un laboratoire spécialiste de la fermentation industrielle, Chas. Pfizer & Co. Inc. (devenu aujourd'hui Pfizer, le numéro un mondial), dont les usines sont à Brooklyn, décide de prendre le pari très risqué d'investir sur la production de masse de la pénicilline.
Jasper Kane développe le procédé de fermentation profonde.
1942. Merck et Eli Lilly se joignent au mouvement.
1942. 14 mars. Anne Miller traitée avec 5,5 g de pénicilline produite par Merck — la moitié de la quantité existante aux États-Unis — survit à une spéticémie.
1942. Le rendement reste très faible. Recherche mondiale d'une souche plus active. Échec.

Mary Hunt découvre par hasard une souche exceptionnelle de penicillium chrysogenum
1942. Une laborantine du NCAUR, Mary Hunt, préposée à la recherche d'une souche, qui prend son travail à coeur et est surnommée de ce fait Mary la Moisie (Moldy Mary), découvre par hasard dans une boutique de fruits et légumes de Péoria, un lot de canteloupe avarié dont la moissure s'avère être une souche exceptionnelle de Penicillium chrysogenum.


1942. Pfizer réussi son pari.
1943. De janvier à mai, 400 millions d'unités produites.
1943. En mai, Florey et son équipe reçoivent assez de pénicilline pour des essais sur des blessés britanniques. Ils se rendent à Alger, où se trouvent les troupes alliées, afin de procéder à des injections.
1944. Pfizer produit en 1 jour ce qu'il mettait un an à produire en 1943.
1944. Juin. 2 millions de doses sont prêtes pour le débarquement.
1945. 650 milliards d'unités produites par 21 laboratoires pharmaceutiques dont Pfizer, Merck, Eli Lilly.
1945. Domaine civil
. Prix : 0,55 dollars

1945. Prix Nobel partagé pour Fleming, Florey et Chaim. Norman Heatley est oublié (mais il faut admettre que le règlement du prix Nobel n'autorise que trois savants), ainsi que Jasper Kane inventeur chez Pfizer du procédé de fermentation industrielle. Ainsi que Andrew Morey (National Inventors Hall of Fame à titre posthume) et Mary Hunt du NCAUR.


Les leçons à en tirer
Le concours exceptionnel de circonstances exceptionnelles :
 
• Les négligences d'Arthur Fleming
 
• La guerre
 
• Pear-Harbor et l'entrée en guerre des États-Unis
 

• La découverte par hasard d'une souche active par Mary Hunt.

 

• L'implication de Pfizer

Séquence classique : découverte, invention, innovation.
Voir aussi sur le site www.zadigacite.com.
Un des 5 plus mauvais exemples de sérendipité >>

© 2011-2014 Jean-Louis Swiners

Dernières modifications de la page : le 25 juin 2014
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